Leczenie AIDS

Wczoraj, ze względu na Światowy Dzień AIDS, niektórzy z nas szczególnie pamiętali o tym, że na świecie żyje około 33 miliony ludzi zakażonych wirusem HIV. W Stanach zakażonych jest ponad milion ludzi, a rocznie notuje się ponad 55 tysięcy nowych infekcji. A przecież obecnie zakażenie wirusem HIV-1 uważa się za chorobę przewlekłą, a nie za wyrok śmierci (która w dodatku nadchodzi szybko). Tak jest rzeczywiście, ale tylko dla osób, które mają dostęp do  leków, dzięki którym zahamować można namnażanie wirusów. Oczywiście znacznie łatwiej jest o te leki w bogatych krajach, dochodzi tu do głosu polityka oraz interesy firm farmaceutycznych. Pojawiają się jednak co jakiś czas optymistyczne wiadomości, jak na przykład ta wczorajsza, że władze RPA zmieniają swe podejście do HIV i AIDS, że będą tam leczone wszystkie HIV-dodatnie dzieci poniżej 1. roku życia, wcześniej także zostanie rozpoczęte postępowanie terapeutyczne w przypadku osób zakażonych jednocześnie HIV i prątkiem gruźlicy, a także zakażonych kobiet w ciąży. Jest to znakomita wiadomość, jeśli weźmie się pod uwagę, że jeszcze nie tak dawno władze RPA nie wierzyły w to, że leki przeciw HIV działają i polecały terapię czosnkiem zamiast. Oraz prysznic.

W ciągu ostatnich lat dokonał się ogromny postęp w leczeniu AIDS. Naukowcy, laboratoria, firmy farmaceutyczne – to, że mamy w tej chwili 23 dostępne preparaty do leczenia choroby, że istnieją dobre leki stosowane przy zakażeniach oportunistycznych, że są protokoły postępowania w przypadkach szczególnych – to wielka ich zasługa. Nie sposób nie wspomnieć jednak o roli samych pacjentów, ludzi zakażonych, ich rodzin, organizacji gejowskich. Oni wszyscy w latach osiemdziesiatych zeszłego stulecia naciskali na rząd amerykański, żeby wreszcie przyznał, że problem jest, że epidemia jest, i że trzeba coś z tym zrobić. Ronald Reagan i jego administracja początkowo ignorowali problem. Prezydent przez długie lata nawet nie wspominał publicznie AIDS, zrobił to dopiero w połowie 1987 roku, niemal pod koniec swego urzędowania w Białym Domu, kiedy już od dobrych kilku lat o chorobie było wiadomo.

Leki

Terapia antyretrowirusowa HAART (highly active antiretroviral therapy) opiera się w tej chwili na lekach z sześciu grup.

NRTIs – nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, grupa z najstarszym stosowanym preparatem, zydowudyną (dopuszczona do użytku w 1987 roku), to leki hamujące zależną od RNA polimerazę DNA wirusa, czyli odwrotną transkryptazę. Strukturalnie podobne do nukleotydów, wbudowują się w powstającą nić wirusowego DNA i blokują dalsze jej tworzenie, dzięki czemu zahamowana zostaje replikacja HIV. Chociaż słabsze w działaniu niż NNRTIs (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) czy inhibitory proteazy, cały czas stanowią ważny element terapii. Hamują namnażanie HIV-1 i HIV-2. Trzy z nich (tenofowir, lamiwudyna i emtricytabina) skuteczne są równiez wobec wirusa hepatitis B. Mają niestety sporo efektów ubocznych, jak zapalenie trzustki, neuropatie obwodowe, zaburzenia funkcjonowania wątroby, a także kwestie związane z nadwrażliwością na lek, jak wysypki, wymioty, biegunka. Jeden z wyżej wymienionych leków, zalcytabina, nie jest obecnie stosowany w USA.

NNRTIs – nienuklozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy zaczęto stosować w 1996 roku, a pierwszym lekiem była newirapina. NNRTIs także hamują odwrotną transkryptazę, poprzez przyłączenie się do enzymu i spowodowanie tym samym zmian konformacyjnych miejsca aktywnego, co w konsekwencji zmniejsza aktywność odwrotnej transkryptazy. Wszystkie cztery preparaty aktywne są wobec HIV-1, tylko etrawiryna (ETR) wykazuje działanie anty-HIV-2 in vitro. Efekty uboczne stosowania obejmują wysypki, zaburzenia funkcjonowania wątroby – z wyjątkiem ETR – za to silnie hepatotoksyczna jest newirapina. Natomiast efawirenz działa na ośrodkowy układ nerwowy, powodując bezsennność (a z drugiej strony czasem bardzo realistyczne sny) oraz halucynacje.

Inhibitory proteazy stały się ważnym składnikiem HAART w 1995 r. Proteaza wirusa HIV jest enzymem odpowiedzialnym za dojrzewanie wirionów, a działa poprzez rozcinanie polipeptydów gag i gag-pol, co ma miejsce w czasie albo krótko po wypączkowaniu wirusa z komórki, w której się namnażał. Po rozcięciu powstają funkcjonalne wirusowe białka kapsydowe. Mechanizm działania inhibitorów proteazy polega na ich przyłączaniu się bezpośrednio do enzymu, co powoduje zablokowanie procesu przecinania polipeptydowych prekursorów. Skuteczne są wobec klinicznych izolatów i HIV-1 i HIV-2. Efekty uboczne działania tej grupy leków (choć preparaty bardzo różnią sie między sobą) obejmują zaburzenia funkcjonowania układu pokarmowego – biegunki, nudności, wymioty, a także zaburzenia metabolizmu tłuszczów, szczególnie zwiększenie ich poziomu we krwi, co wymaga stosowania dodatkowo leków obniżających ten poziom. Niektóre leki z tej grupy zmieniają również metabolizm glukozy w organizmie. U 40-50% pacjentów, na skutek stosowania inhibitorów proteazy razem z inhibitorami odwrotnej transkryptazy (początkowo sądzono, że winne są wyłącznie te pierwsze) następuje zaburzenie rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Tłuszcz akumuluje sie głównie na szyi, karku („buffalo hump„), piersiach (u kobiet i u mężczyzn), chudną natomiast policzki, pośladki oraz kończyny. Inne efekty uboczne to hiperbilirubinemia, a także zaburzenia przewodzenia impulsów elektrycznych w sercu (blok przedsionkowo-komorowy) oraz kamica nerkowa.

Zasady terapii

Celami terapii HAART są: zmniejszenie związanej z HIV/AIDS śmiertelności i wydłużenie czasu przeżycia pacjenta, polepszenie jakości życia, utrzymanie układu immunologicznego w stanie względnie dobrym, maksymalne i długotrwałe zahamowanie namnażania wirusa oraz zapobieganie zakażeniom wertykalnym (z matki na dziecko). Obecnie rekomenduje się rozpoczęcie terapii zanim liczba limfocytów T CD4+ spadnie poniżej 200/μl krwi obwodowej, czyli wówczas gdy wynik ten wynosi między 200 a 350/μl (albo kiedy pacjent ma objawy kliniczne AIDS). Terapia zawsze jest terapią skojarzoną (zmniejsza to znacząco możliwość powstawania opornych mutantów) i standardowo obejmuje kombinacje wyżej wymienionych leków. Zwykle stosuje się dwa NRTIs razem z jednym inhibitorem proteazy albo jednym NNRTI. Na rynku dostępne są również leki złożone uwzględniające wymienione kombinacje.

Leki przepisuje zawsze specjalista chorób zakaźnych, ich dobranie powinny poprzedzać testy określające oporność konkretnych szczepów klinicznych HIV. Specjalne postępowanie terapeutyczne dotyczy kobiet w ciąży, nastolatków, pacjentów zakażonych także wirusami zapalenia wątroby typu B i C, prątkiem gruźlicy, pacjentów z ostrą chorobą retrowirusową, inaczej również traktuje się pacjentów, którzy nigdy nie byli leczeni, a inaczej tych, u których dotychczasowe leczenie anty-HIV okazało się nieskuteczne. U tych ostatnich bierze się pod uwagę nowe leki (opisane poniżej), stosowane od bardzo niedawna i charakteryzujące się odmiennymi mechanizmami działania. Warto pamiętać także, że specjalne postępowanie – profilaktyczne raczej, niż terapeutyczne – wdraża się u osób narażonych na zakażenie po ekspozycji na wirusy. Profilaktyka poekspozycyjna dotyczy zarówno pracowników służby zdrowia, narażonych na kontakt z materiałem zakaźnym – jeśli ryzyko jest duże (np. doszło do zakłucia igłą) wówczas na ogół stosuje się trzy leki. Jeśli mniejsze – dwa. Zalecane postępowanie wygląda następująco: zydowudyna lub tenofowir plus lamiwudyna lub emtricytabina, przy większym ryzyku dodaje się lopinawir lub ritonawir. W idealnej sytuacji postępowanie powinno rozpocząć się jak najszybciej po kontakcie i trwać 28 dni. Profilaktyka poekspozycyjna dotyczyć też powinna osób mających potencjalny kontakt z HIV na skutek na przykład stosunku seksualnego, a zgłaszających się do lekarza przed upływem 72 godzin od ekspozycji. Lekarz bierze wówczas pod uwagę to, z jakim materiałem pacjent miał kontakt (krew, sperma czy np. mocz), sposób kontaktu (błony śluzowe czy nienaruszona skóra) oraz czy „źródło” zakażenia jest bądź nie jest nosicielem HIV. Jeśli uzna, że istnieje zagrożenie, ordynuje profilaktykę składającą się z dwóch lub trzech leków (np. efawirenz plus lamiwudyna lub emtricytabina plus zydowudyna lub tenofowir) i także trwającą 28 dni.

Nowe leki

Enfuwirtyd, zaaprobowany do leczenia w 2003 roku, jest inhibitorem fuzji, hamuje więc wnikanie HIV do komórki docelowej. Innym lekiem, także hamującym wnikanie wirusa do komórki, jest maraviroc, stosowany od 2007 roku. Preparat ten blokuje jeden z receptorów chemokin, CCR5, tym samym hamując fuzję błon i uniemożliwiając HIV połączenie się z komórką docelową. Jest skuteczny tylko wobec szczepów HIV-1 wykorzystujących ten konkretny koreceptor. Natomiast trzeci lek, raltegrawir, jest inhibitorem integrazy, czyli blokuje aktywność enzymu odpowiedzialnego za transport i łączenie genomu wirusa z chromosomami gospodarza. Stosowany jest od 2007 roku, a drugi lek o tym samym mechanizmie działania, elwitegravir, jest w tej chwili w trzeciej fazie badań klinicznych. Wszystkie wyżej wymienione leki stosuje się wyłącznie u pacjentów leczonych uprzednio, ze stwierdzoną opornością szczepów klinicznych wirusa.

Leczenie zakażeń oportunistycznych

Leczenie AIDS to nie tylko HAART, ale także leczenie bądź profilaktyka zakażeń oportunistycznych, które przecież decydują o obrazie klinicznym tej choroby (potwierdzenie jednej z tzw. chorób wskaźnikowych jest podstawą do uznania, że pacjent ma w istocie pełnoobjawowy AIDS). Zastosowanie kotrimoksazolu znacznie zmniejsza ryzyko zapalenia płuc powodowanego przez Pneumocystis jiroveci i powinno być rozpoczęte, kiedy liczba limfocytów T CD4+ spadnie poniżej 200/μl. Jeśli kotrimoksazol nie może zostać użyty, alternatywą są dapson lub atowakwon. Kotrimoksazol zapobiega także toksoplazmozie. Kiedy liczba komórek CD4+ jest poniżej 50/μl, narasta ryzyko zakażenia prątkami atypowymi Mycobacterium avium complex – zaleca się wówczas stosowanie raz w tygodniu azytromycyny lub klarytromycyny.
Rutynowo nie stosuje się profilaktyki w celu zapobieżenia infekcjom grzybiczym czy wirusowym. Jednak niektórzy specjaliści polecają flukonazol u pacjentów z liczbą komórek CD4+ poniżej 50/μl, aby chronić ich przed kandydiozą i kryptokokozą, a także, na terenach endemicznych, przed histoplazmozą i kokcydioidomykozą. Należy pamiętać jednakowoż o ogromnym problemie opornych na flukonazol szczepów Candida.
U pacjentów z zawansowanym AIDS stosowanie gancyklowiru znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia cytomegalii. Tak jednak jak w przypadku flukonazolu, lekarze powinni brać pod uwagę oporność CMV na gancyklowir, profilaktyka winna więc zostać ograniczona do pacjentów z liczbą limfocytów CD4+ poniżej 50/μl i z potwierdzonym zakażeniem wirusem cytomegalii.

Profilaktyka i leczenie zakażeń oportunistycznych ma ogromne znaczenie. Chociaż zadaniem terapii HAART jest zmniejszenie ryzyka ich wystąpienia, pamiętać należy o tym, że jeśli groźne zakażenie oportunistyczne wystąpi, jego leczenie może spowodować nawet konieczność wstrzymania HAART, celem unikniecia interakcji leków i potencjalnej toksyczności.

[Informacje czerpałam głównie  z materiałów opublikowanych w eMedicine: „HIV Disease: Treatment & Medication” (N.J. Bennett i F.B. Rose) i „HIV Infection, Antiretroviral Therapy” (R.C. Rathbun, M.D. Liedtke, S.M. Lockhart, R.A. Greenfield) uaktualnionych 26 października i 2 września 2009 roku, oraz publikacji Krajowego Centrum ds. AIDS: „HIV, CD4, wiremia. Materiały informacyjne dla osób żyjących z HIV” (E. Bąkowska i D. Rogowska-Szadkowska).]