okołonaukowo

Taki EBV straszny, jak go malują

ResearchBlogging.orgTym razem nie będzie takich wesołych fajerwerków tajemniczej i melancholijnej tajemniczości, jak w tej notce. Ale ponieważ wirus Epsteina-Barr jest naprawdę fascynujący i, choć nie wszystko o nim wiadomo, to jednak coś tam wiadomo, oraz ponieważ aż szkoda oddawać go na pastwę takich artykułów, jak ten opisywany poprzednio – dlatego też dzisiaj parę informacji o EBV.

EBV – powinno się raczej mówić o nim per Human herpesvirus 4należy oczywiście do rodziny Herpesviridae (i wspólnie z HHV-8 do podrodziny Gammaherpesvirinae) i ma sporo cech wspólnych z innymi herpeswirusami. Wygląda podobnie, posiada osłonkę, DNA, ulega latencji – w tym wypadku w limfocytach B. Jest także parę różnic, na przykład to, że nie istnieje terapia – zakażeń spowodowanych przez EBV nie da się leczyć ani acyklowirem, ani żadnym innym lekiem anty-herpeswirusowym. Wirus Epsteina-Barr jest wirusem onkogennym.

EBV zakaża głównie limfocyty B oraz  komórki nabłonkowe znajdujące się w ludzkim gardle (oraz prawdopodobnie także inne komórki), rozpoznając receptor CR2 (CD21) dla jednego ze składników dopełniacza (C3d). Wirus transformuje limfocyty B, powodując ich wzmożone namnażanie, zahamowanie procesów apoptozy oraz produkcję przeciwciał różnego rodzaju. W limfocytach B ekspresji ulegają geny wczesne wirusa, a także dwa geny kodujące białka późne, które są onkogenami. Dojrzałe cząstki wirusowe powstają natomiast w komórkach nabłonkowych gardła (rzadziej w limfocytach B także) i poprzez ślinę zakażać mogą kolejne osoby. Prawdopodobnie możliwa jest także genitalna droga zakażenia, jak również, rzadko, transmisja poprzez przetoczenie krwi.

Wydaje się, że ogromna większość populacji ludzkiej (90 – 95%) zakażona jest wirusem EBV. Ludzie ci, nie mając zwykle żadnych objawów infekcji, rozprzestrzeniają wirusy przez całe życie. Główną rolę, decydującą o przebiegu infekcji, pełnią limfocyty B oraz kontrolujące je limfocyty T cytotoksyczne. Limfocyty T (CD8+) z mniejszym udziałem komórek NK, hamują proliferację zakażonych przez EBV limfocytów B. Jeśli odpowiedź limfocytów T jest silna, skutkuje ograniczeniem zakażenia tylko do formy ostrej i długotrwałym zahamowaniem replikacji wirusa EBV. Jeśli natomiast odpowiedź ta jest niewystarczająca, może powodować to niekontrolowaną proliferację limfocytów B i powstawanie nowotworów (chłoniaków) z limfocytów B.

Ryc. z textbookofbacteriology.net

Najczęstszą chorobą związaną z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr jest mononukleoza zakaźna. Uważa się, że spora część populacji przechodzi zakażenie przed 5. rokiem życia, prawdopodobnie beozobjawowo. Objawowa mononukleoza częsta jest za to wśród młodych osób dorosłych, a szerzy się przez bliskie kontakty (stąd jej popularna nazwa „kissing disease”). Okres inkubacji trwa 1 do 2 miesięcy. Wczesne objawy obejmują gorączkę, powiększenie węzłów chłonnych, zapalenie gardła, pacjenci wymieniają także uczucie zmęczenia, ogólne złe samopoczucie, nudności i brak apetytu. W trakcie trwania choroby obserwuje się również powiększenie wątroby, śledziony (śmiertelność na skutek mononukleozy jest niska, ale jeśli występuje, to najczęściej na skutek pęknięcia śledziony właśnie; 90% takich przypadków występuje u mężczyzn), oraz plamkowo-grudkowa wysypka. Wysypka może występować w dwu postaciach i w rzeczywistości tylko jedna z nich jest skutkiem zakażenia wirusem EBV – ta nieswędząca, słabo widoczna i szybko znikająca. Jeśli natomiast notuje się u pacjenta swędzącą, dobrze wyrażoną i długo występującą wysypkę, oznacza to najczęściej, iż mononukleoza została źle zdiagnozowana. Dość powszechne jest bowiem mylenie mononukleozowego zapalenia gardła z anginą paciorkowcową. I ponieważ około 30% pacjentów z mononukleozą jest jednocześnie nosicielami paciorkowców grupy A w gardle, paciorkowce te naturalnie występują także w materiale pobranym od pacjenta – lekarz widząc wynik wnioskuje więc, iż ma do czynienia z anginą, zaleca stosowanie ampicyliny lub amoksycyliny, i wówczas, pod wpływem tych antybiotyków, występuje wysypka. Wysypka ta jest więc wyłącznie efektem stosowania leków, a nie działania wirusów, nie jest także objawem alergii pacjenta na te antybiotyki.

W bardzo rzadkich przypadkach notuje się w przebiegu mononukleozy zakaźnej: zapalenie mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie trzustki, bóle mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i inne. W przypadku wybiórczego braku odporności w stosunku do EBV (u pacjentów z zespołem XLP – X-linked lymphoproliferative syndrome) przebieg mononukleozy zakaźnej może być ciężki, przedłużony i czasem kończyć się zgonem.

Diagnostyka mononukleozy zakaźnej jest dość skomplikowana. Zaczyna się najczęściej od obrazu krwi – charakterystyczna jest leukocytoza (12-20 tys. komórek/µL), limfocytoza (≥60%) plus obecność limfocytów atypowych (≥10%).

Ryc. z Microbiology and Immunology Online

Ponieważ zakażenie wirusem EBV skutkuje wytwarzaniem różnych rodzajów przeciwciał przez limfocyty B, przeciwciała te, zwane heterofilnymi, także można wykrywać – robi to się z użyciem testów aglutynacji erytrocytów (Paul-Bunnell test, jego modyfikacja Paul-Bunnell-Davidsohn test, Monospot, a także ELISA). Wykrywa się również przeciwciała, skierowane specyficznie przeciwko samemu wirusowi, a dokładniej jego niektórym antygenom (IgG oraz IgM przeciwko antygenowi kapsydowemu VCA, przeciwciała przeciw antygenowi jądrowemu EBNA czy antygenowi wczesnemu EA). Dzięki ich obecność można wnioskować o etapie choroby, okresie zdrowienia czy przebytym zakażeniu.

(Ryc. z Aktualnych zagadnień i zadań z mikrobiologii jamy ustnej pod red. E. Swobody-Kopeć. Akademia Medyczna w Warszawie, 2003)

Ze względu na to, że nie istnieją ani leki ani szczepionka przeciwko wirusowi EBV, pacjenci z mononukleozą zachęcani są głównie do powstrzymania się od nadmiernej aktywności fizycznej przez jakieś trzy tygodnie. Choroba powinna przejść sama. I najczęściej, przy prawidłowej aktywności limfocytów T cytotoksycznych, kontrolujących proliferację zakażonych wirusem limfocytów B, tak się właśnie dzieje, w ciągu jednego do czterech tygodni. Mononukleoza ulega ograniczeniu i nie powinna powrócić do końca życia pacjenta.

Jeśli jednak odpowiedź limfocytów T jest niewystarczająca, skutkuje to powstawaniem chłoniaków nieziarniczych wywodzących się z limfocytów B. Możliwa jest również choroba Hodgkina. U pacjentów z wrodzonymi niedoborami odporności występować mogą związane z EBV zespoły limfoproliferacyjne oraz nowotwory złośliwe. A nabyte zespoły upośledzenia odporności predysponują do takich związanych z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr chorób, jak na przykład PTLD (potransplantacyjny zespół limfoproliferacyjny, posttransplant lymphoproliferative disorder) – dość rzadkie powikłanie po przeszczepie narządu lub szpiku kostnego, występujące albo na skutek reaktywacji latentnego wirusa albo na skutek zakażenia pierwotnego przeniesionego wraz z przeszczepem; czy też leukoplakia włochata na języku – opisywana u chorych z AIDS.

Ryc. z Microbiology and Immunology Online

Innymi chorobami nowotworowymi związanymi z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr są na przykład chłoniak Burkitta czy rak jamy nosowo-gardłowej. Chłoniak Burkitta jest nowotworem żuchwy i twarzy, występującym w postaci endemicznej w tropikach, głównie na terenie Afryki równikowej.

Ryc. z Microbiology and Immunology Online

Chorują przede wszystkim dzieci, w wieku od czterech do siedmiu lat; przed pierwszym i po piętnastym roku życia choroba jest rzadka.

Zdjęcie stąd

Wydaje się, że kofaktorem w przypadku chłoniaka Burkitta może być malaria. Wskazuje na to fakt, że tam gdzie kiedyś malaria była częsta, często także notowano przypadki chłoniaka, a tam, gdzie liczba przypadków malarii zmniejszyła się, zmniejszeniu uległa także liczba przypadków chłoniaka. Poza tym, chłoniak Burkitta występuje częściej na tych terenach, gdzie jest cieplej i wilgotniej – być może jest to jakoś związane z cyklem namnażania się komarów roznoszących malarię. Uważa się jednak, że znaczenie mogą mieć także inne czynniki sprzyjające. Interesującą hipotezą jest na przykład związek między chłoniakiem Burkitta a Euphorbia tirucalli. Tam, gdzie rośnie ta roślina przypadki chłoniaka są częstsze. Rolę miałby odgrywać tu sok rośliny, toksyczny, ale stosowany w tradycyjnej medycynie, a także używany do zabawy przez dzieci. Wykazano, że sok ten zwiększa replikację wirusa EBV w komórkach, co miałoby świadczyć o tym, iż jest on potencjalnym kofaktorem zakażenia.

Rak jamy nosowo-gardłowej natomiast występuje endemicznie w południowych Chinach, na Alasce czy we wschodniej Afryce. Kofaktorami w tym wypadku miałyby być czynniki genetyczne, a także środowiskowe, jak np. dieta zawierająca duże ilości nitrozamin.

Do doczytania:
1. Gulley, M., & Tang, W. (2008). Laboratory Assays for Epstein-Barr Virus-Related Disease Journal of Molecular Diagnostics, 10 (4), 279-292 DOI: 10.2353/jmoldx.2008.080023
2. Gershburg, E. (2005). Epstein-Barr virus infections: prospects for treatment Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 56 (2), 277-281 DOI: 10.1093/jac/dki240
3. Orem J, Mbidde EK, Lambert B, de Sanjose S, & Weiderpass E (2007). Burkitt’s lymphoma in Africa, a review of the epidemiology and etiology. African health sciences, 7 (3), 166-75 PMID: 18052871