okołonaukowo

Kandydoza (III)

ResearchBlogging.org

To już ostatni odcinek serialu. Poprzednie są tutaj i tutaj.

Diagnostyka laboratoryjna kandydoz oparta jest na podstawowym ogólnym schemacie: pobranie materiału klinicznego (jałowo; warto też pamiętać, że przy zakażeniach skóry zaleca się raczej nie pobieranie wymazów, a tzw. zeskrobin); transport do laboratorium (jak najszybciej); wstępna identyfikacja za pomocą (jeśli to możliwe) barwienia bezpośredniego; wysianie materiału na odpowiednie podłoża (z założeniem, że materiał kliniczny może być zanieczyszczony innymi drobnoustrojami) i hodowla w odpowiednich temperaturach przez odpowiedni czas. Potem wstępnie identyfikować można kolonie (na przykład, jeśli nie przypominają kolonii grzybów pleśniowych i są białe lub kremowe, należy przeprowadzić tzw. test filamentacji – niedrogi i z dużym prawdopodobieństwem odróżniający Candida albicans od innych Candida)

Test filamentacji (germ tube test): po inkubacji z surowicą w 35°C przez 3 godziny komórki C. albicans wytwarzają filamenty – „zaczątki” strzępek (stąd)

Następnie grzyby różnicować można na podstawie testów biochemicznych (są to reakcje asymilacji i fermentacji różnych cukrów). W użyciu są różne modyfikacje tych testów; a także testy serologiczne i inne. Ze względu na narastającą oporność szczepów klinicznych na leki przeciwgrzybicze, laboratorium wykonuje również badanie lekowrażliwości.
Mykologiczne metody diagnostyki laboratoryjnej bardzo dokładnie opisane są tutaj. No i warto pamiętać, że szczególnie w przypadku drożdzyc układowych, gdzie diagnostyka w ogóle jest bardzo trudna, niezbędna jest kombinacja metod laboratoryjnych z wiedzą lekarza na temat zarówno samego pacjenta, jak i epidemiologii danego zakażenia. Innymi słowy – diagnostyka nie zawsze jest sytuacją prostą, z drugiej strony jednak – nie są to żadne czary-mary, wymagające od pacjenta stosowania wróżb i soku z buraków na przykład.

Leczenie

Leki przeciwgrzybicze można podzielić na następujące grupy:

1. Azole (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worikonazol i inne) hamują syntezę ergosterolu, przez co zaburzają syntezę błony komórkowej grzybów. Skuteczne wobec wielu gatunków i rodzajów grzybów. Stosowane w różnych postaciach (np. ketokonazol jako szampon przeciwłupieżowy). Dość dobrze generalnie tolerowane, choć wszystkie są hepatotoksyczne, a i notowano wiele innych efektów ubocznych ich działania.

2. Polieny (nystatyna, amfoterycyna B w różnych postaciach) – wiążą się ze sterolami błon komórkowych grzybów, powodując zaburzenia osmotyczne, wypływ jonów z komórki, co kończy się jej śmiercią. Toksyczne, dlatego też w użyciu są na przykład różne połączenia amfoterycyny B z lipidami, co ma redukować jej niekorzystne działanie na organizm pacjenta.

3. Nie-azolowe leki hamujące syntezę ergosterolu (terbinafina, amorolfina) – stosowane głównie przy zakażeniach dermatofitami, ale i skuteczne wobec drożdżaków.

4. Echinokandyny (np. kaspofungina, anidulafungina) inhibitory syntezy glukanu, uniemożliwiają prawidłowe tworzenie ściany komórkowej grzybów. Dobrze tolerowane.

5. Antymetabolity. Lek należący do tej grupy, flucytozyna, hamuje syntezę białek. Podawany jest doustnie, często z innymi lekami, skuteczny jest między innymi wobec Candida spp. Jego stosowanie wiąże się z efektami ubocznymi (problemy z układem pokarmowych, upośledzenie czynności szpiku kostnego, wysypki, bóle głowy, halucynacje, hepatotoksyczność).

5. Inhibitory mitozy (gryzeofulwina) – używana w zakażeniach dermatofitami.

Stosowanie tych leków zależy od rodzaju zakażenia. W przypadku chronic mucocutaneous candidiasis sprawdzają się azole. Podobnie jestu pacjentek z vulvovaginitis, czasem wystarcza nawet pojedyncza dawka leku z tej grupy w postaci kremu czy tabletek dopochwowych. U pacjentów z kandydozą skórną zapisuje się leki działające (przede wszystkim zaburzające biosyntezę błon) miejscowo, w postaci maści czy kremów, i zwykle niepotrzebna jest terapia dożylna. Sytuacja natomiast komplikuje się u pacjentów z grzybiczym zakażeniem paznokci, ze względu na powolny wzrost paznokcia, twardość płytki oraz utrudnione przenikanie leku pod płytkę. Stosuje się w takim wypadku leki podawane wewnętrznie, które akumulują się w macierzy paznokcia i działają przez długi czas. Terapia miejscowa, stosowana jako jedyna, jest mało skuteczna. Za to terapia miejscowa wystarcza na ogół w łagodnych i nieskomplikowanych zakażeniach jamy ustnej i gardła.

Z uwagi na dużą śmiertelność kandydoz układowych, rozprzestrzeniających się po organizmie pacjenta drogą krwi, terapia w takich wypadkach musi być efektywna, podjęta natychmiast i stosowana dożylnie w indywidualnie obliczanych dawkach. W użyciu są: amfoterycyna B – tradycyjny „złoty standard” (oporność jest rzadka, ale niektóre szczepy C. glabrata i C. krusei miewają zmniejszoną wrażliwość, stąd sugeruje się stosowanie dużych dawek). Alternatywą, bo amfoterycyna B jest toksyczna, są azole, np. flukonazol. Także toksyczny zresztą, no i bywają szczepy drożdżaków oporne na ten lek (o czym wspominałam w części pierwszej). Uznaje się jednak, że nawet jeśli nowe azole, posakonazol czy worikonazol, wykazują ogromną aktywność in vitro wobec Candida spp., wiodąca pozycja flukonazolu pozostaje zasadniczo nienaruszona. Dyskusje na temat terapii przeciwgrzybiczej prowadzone są zresztą cały czas, a dotyczą na przykład zalecania raczej flukonazolu i echinokandyn do leczenia kandydoz układowych (a w mniejszym stopniu amfoterycyny B), stosowania terapii skojarzonej, a także stosowania innych rodzajów leków, jak chociażby przeciwciała monoklonalne.

W przypadku układowych kandydoz niezwykle ważne jest nie tylko samo zastosowanie leku przeciwgrzybiczego. Konieczne jest także usunięcie źródła zakażenia – zakażonego cewnika dożylnego w przypadku kandydemii czy, w przypadku endocarditis, sztucznej zastawki. I dopiero łącznie z postępowaniem chirurgicznym rozpoczyna się długotrwałą na ogół terapię przeciwgrzybiczą.

Jak widać więc powyżej, leczenie kandydoz, układowych zwłaszcza, nie jest proste. Opierać musi się na wiedzy lekarza dotyczącej stanu pacjenta, tego, jak duże dawki leku może on tolerować, znajomości potencjalnych efektów ubocznych terapii, jak również orientacji w epidemiologii zakażeń, cechach konkretnego szczepu drobnoustroju i jego podatności na leczenie.

………………………………………………………………………….

Podsumujmy więc – mamy dwie sytuacje. Jedną z nich jest zakażenie grzybicze. Prawdziwe, istniejące, zdiagnozowane (abo przynajmniej poważnie podejrzewane). Leczy się je za pomocą leków przeciwgrzybiczych. Jeśli mamy do czynienia z zakażeniem stosunkowo lekkim, powierzchniowym, wówczas i terapia jest niezbyt długa, często stosowana wyłącznie powierzchniowo, w małych dawkach. Jeśli natomiast mamy do czynienia z grzybicą głęboką, inwazyjną – intensywna, często toksyczna, o dużych dawkach, długotrwała terapia jest w użyciu. W tej sytuacji nie ma dyskusji, bo w przeciwnym wypadku pacjent umiera (zresztą, na ogół nie jest on w stanie, który umożliwiałby mu jakąkolwiek dyskusję).

Dyskutować jest miło, siedząc przed monitorem i wmawiając sobie, że ma się przwlekłą układową (systemową) candidę, która – o dziwo – powoduje jakiś stosunkowo niewielki dyskomfort (np. biegunkę). Tu właśnie mamy do czynienia z sytuacją drugą – dowiedzieliśmy się skądś że, o zgrozo, mamy drożdżaki w jelitach (jak może i nawet 80% populacji ludzkiej, i nie tylko – żeby było nam raźniej, gady na przykład są w identycznym położeniu pod tym względem). Skojarzyliśmy więc ten dyskomfort z obecnością grzybów, psiocząc na lekarzy tłumaczących, że ta obecność to stan normalny, że żadnego zakażenia nie ma, że może chodzić o coś innego, że może trzeba zrobić dodatkowe testy. Nie, my przekonani jesteśmy, że to Candida jest przyczyną naszej choroby. I leczymy się a to za pomocą oregano, a to soku z cytryny, czy innego colonixa (niewątpliwie ten kandydoz leczy się świetnie za pomocą tej ostatniej metody ;-)):

Prawdą jest, że czasem niektórym osobom polepsza się po zastosowaniu takich pseudoterapii. Cóż, wypada pogratulować i życzyć zdrowia, serio. Niektóre urocze metody alternatywne skomentować można notką o sporotrychilinie, która leczy wszystko.

A przy innych zauważyć, że polepszyło się najprawdopodobniej dlatego, że to nie była żadna grzybica, a na przykład biegunka towarzysząca stosowaniu antybiotyków. Antybiotyki mają takie działanie (bo powodują dysbakteriozy), ba, nawet leki przeciwgrzybicze (jak nystatyna, którą namiętnie stosują zwolennicy spiskowych teorii o grzybach władających światem i jelitem) mogą mieć takie działanie. Scenariusz wygląda więc następująco – bierzemy antybiotyk i mamy biegunkę. Wydaje nam się, że to z powodu grzybów, przerywamy więc leczenie, pijemy sok z oregano i wuala, biegunka przechodzi, o dziwo. Albo na przykład bierzemy nystatynę, biegunka jeszcze chwilę trwa, wkurzeni kończymy terapię i – surprise, surprise – koniec z biegunką (szczególnie jeśli dołożymy do tego lekkostrawną dietę). Możliwe jest także, że nasza biegunka to wynik działania wirusów, których parę może takie objawy wywoływać. Oczywiście, nie wychodzą one w standardowych testach diagnostycznych. Wcinamy więc przeciwgrzybicze mambo-dżambo, po czym cieszymy się, że biegunka nam przeszła. Ergo – musiały to być grzyby. A prawda jest taka, że biegunki wirusowe na ogół mijają same, więc żadne ergo. I tak dalej, i tak dalej. Nie da się także ukryć, że zastosowanie, nawet bezprzyczynowe, leków przeciwgrzybiczych może mieć konkretne, określone skutki na organizm człowieka (przykład – wpływ flukonazolu na wątrobę). Ich działanie nie jest więc leczeniem żadnej, nieistniejącej zresztą, grzybicy, a po prostu efektem interakcji pewnej substancji chemicznej z pewnym szlakiem metabolicznym organizmu ludzkiego (daleko bardziej podobnego przecież do grzybów, niż do bakterii).

A skąd w ogóle wzięła się bajka o drożdżakach Candida, które swą jelitową obecnością powodują tak straszliwe skutki?

Wymyślił ją pan Truss jakieś trzydzieści lat temu. Powiązał (on i jego zwolennicy) obecność Candida spp. w jelitach z rozmaitymi objawami, począwszy od niestrawności, bulimii, nietolerancji niektórych pokarmów, otyłości, a skończywszy na migrenach, depresji, zapaleniu pęcherza i cewki moczowej, bólach mięśni oraz braku pewności siebie; w dodatku wiązać się to miało ze stosowaniem różnych leków, a także spożywaniem zmodyfikowanych pokarmów oraz ogólnym zanieczyszczeniem środowiska. Nazwano to wszystko chroniczną candidą, candidą systemową, Candida hypersensitivity complex, Candida syndrome czy Candida-associated symptoms complex. Niestety, nadal brak dowodów na te teorie. To znaczy, owszem, podobno dowody są – pech jakiś jednak je prześladuje. Otóż zwolennicy Trussa – zupełnie nie wiedzieć czemu – publikują swe wyniki w czasopismach, które nie są indeksowane przez jakiekolwiek przyzwoite agregatory naukowe. Zarzucają też oponentom, że ci domagają się – także nie wiedzieć zupełnie, czemu – jakichś grup kontrolnych w badaniach, czy w ogóle jakiegokolwiek rygoryzmu w podejściu do wyników. Innymi słowy – oponenci ci nie podchodzą z entuzjazmem do, ekhm, kwestii słabo udokumentowanych. Za to metodycznie i naukowo rozprawiają się z tymi kwestiami.

Sytuacja wygląda więc mniej więcej tak, choć nie można wykluczyć zmian, nowych odkryć, a także przypadków szczególnych:

Najprawdopodobniej nie ma związku między występowaniem zespołu drażliwego jelita a obecnością drożdżaków w jelitach. W patogenezie tego zespołu rolę może odgrywać tzw. leaky-gut syndrome (zespół nieszczelnego jelita), czyli zaburzenie funkcjonowania konkretnych połączeń (tight junctions) między komórkami, ale raczej nie ma to związku z kolonizacją jelit przez drożdżaki. A teoria Candida hypersensitivity complex opiera się na następujących faktach: 1. Candida spp. w jelitach są, 2. istnieje podejrzenie, że ma to coś wspólnego z zespołem drażliwego jelita, oraz 3. pewne związki produkowane przez te grzyby mogą być alergenami. Nie potwierdzono jednak, że obecność drożdżaków upośledza bariery w jelitach, nie stwierdzono też, że toksyny (także etanol, choć ten akurat potwierdzono w rzadkich przypadkach) produkowane przez te grzyby wpływają znacząco niekorzystnie na organizm ludzki. Podobnie z produkcją gazów, która jest zasługą beztlenowców jelitowych raczej.

Prawdopodobnie nie ma związku między kolonizacją jelit przez Candida spp. a upośledzonym wchłanianiem pokarmów, zespołami endokrynologicznymi czy upośledzoną odpowiedzią komórkową układu immunologicznego (tu w sensie, że nie udowodniono, iż kolonizacja jelit przez drożdżaki wpływa na tę odpowiedź). Aczkolwiek  kwestie związku nadwrażliwości typu I na Candida spp. i różnymi chorobami przewlekłymi nie mogą być wykluczone.

Najprawdopodobniej nie ma powiązania między obecnością grzybów w jelitach a objawami jelitowymi typu biegunka (jest to kwestia dysbakteriozy na skutek leczenia raczej, choć prawdą jest, że biegunki związane z obecnością Candida spp. obserwowano – u noworodków, niedożywionych dzieci, osób starszych, ciężko chorych, na oddziałach intensywnej terapii czy też po długotrwałej antybiotykoterapii). Podobnie historia wygląda z chorobami nadbrzusza, chociaż należy dodać, że mogą istnieć powiązania między występowaniem drożdżaków a samą obecnością oraz trudnościami w leczeniu wrzodów żołądka.

Związek między kolonizacją jelit przez Candida spp., a chorobami okolic genitalnych (np. vulvovaginitis) jest niejasny. Wiadomo jednak, że terapia przeciwgrzybicza skierowana przeciw Candida kolonizującymi jelita nie miała wpływu na nawrót zakażenia. Prawdopodobnie również nie ma też związku między drożdżakową kolonizacją jelit a chronic fatigue syndrome.

Dyskusyjnie wygląda kwestia translokacji Candida spp. z jelit i ewentualnego jej wówczas wpływu na powstawanie kandydozy układowej. Zjawisko to obserwowano u niemowląt, długo żywionych pozajelitowo po zabiegach chirurgicznych. W innych wypadkach obserwowano – u pacjentów po operacjach – translokacje bakterii raczej, nie grzybów. Prawdą jest jednak, iż nie można do końca wykluczyć związku między kandydozą układową a kolonizacją jelit. Wprawdzie badania przeprowadzone zostały nieco niedbale, ale kwestia nie jest nieprawdopodobna, nawet u osób bez stwierdzonych czynników sprzyjających (możliwe więc, że te czynniki miały miejsce).

Jedni badacze uważają więc, że przynajmniej na razie konieczność usuwania drożdżaków z jelita (bowel decontamination) nie ma uzasadnienia terapeutycznego, inni – że ewentualnie można to rozważać w konkretnych, ściśle określonych przypadkach medycznych. Ale nawet ci drudzy twierdzą, że skoro na pewno więcej niż połowa dorosłej populacji ludzkiej jest nosicielami drożdżaka w jelitach, to nie można tego równać z zakażeniem grzybiczym.

Czy w ogóle zresztą taka eradykacja jest możliwa? Wielu badaczy uważa, że nie. Warto bowiem zdawać sobie sprawę z następujących faktów. Drożdżaki Candida występują w układzie pokarmowym w różnej ilości – 0 do 100 komórek (colony forming units, CFU) na mililitr lub gram badanej treści żołądka; podobnie jest w jelicie czczym; sto do tysiąca CFU/ml lub g treści w jelicie krętym; a od stu do miliona CFU/ml lub g treści w jelicie grubym (choć niekiedy przyjmuje się, że u zdrowej osoby liczba ta (ogólnie) nie powinna przekraczać 10000 CFU/ml lub g treści). Poziom wykrywalności drożdżaków w kale wynosi aż 100 CFU/ml treści, co oznacza, że nawet kiedy stosuje się leki przeciwgrzybicze, bardzo prawdopodobne jest, że nigdy nie usuwa się grzybów kompletnie (zapewne podobnie jak przy użyciu innych czynników). Poza tym, po 4 – 5 dniach od zaprzestania terapii, drożdżaki wracają do poziomu wykrywalności.

Pomysł „diety przeciwgrzybiczej” czy „nisko (ewentualnie bez-)cukrowej” nie ma sensu, ze względu na to, że cukry proste, dwucukry i oligosacharydy wchłaniane są w przednich częściach jelita cienkiego, a więc i tak niedostępne dla drożdżaków, które siedzą głównie w jelicie grubym. Przeprowadzone badania wskazują zresztą, że dieta wysokocukrowa nie ma wpływu na drożdżakową kolonizację jelit.

Co natomiast może mieć wpływ? Antybiotyki, które wybijają bakterie, dzięki czemu grzyby mają szansę wzrostu. Znaczenie prawdopodobnie ma też stosowanie probiotyków, które hamować mogą namnażanie się drożdżaków (badania są prowadzone). Wpływu takiego wyraźnie nie wykazano jednak w przypadku: czynników odżywczych, dodatków dodawanych do jedzenia, zanieczyszczeń (szczególnie rtęci), środków hamujących owulację oraz innych medykamentów. Brakuje także dowodów na to, że cukrzyca wpływać może na obecność Candida spp. w jelitach, podobnie jak na kolonizację jamy ustnej i gardła.

Zbadano też wpływ zażywania tabletek antykoncepcyjnych na kolonizację pochwy przez drożdżaki. W jednym badaniu okazało się, że nie ma takiego wpływu. W drugim – że kobiety biorące te środki miały pochwę skolonizowaną nawet w mniejszym stopniu, niż panie ich nie stosujące. W trzecim okazało się, że używanie tego typu antykoncepcji plus dieta (ale nie chodziło o jedzenie dużych ilości cukrów, tylko o małe spożycie mleka) były niezależnymi czynnikami ryzyka wystąpienia vulvovaginitis. Niestety, żadne z tych badań nie testowało kolonizacji jelit przez Candida spp.

Jeśli chodzi o dietę, podsumować to można w następujący sposób: nie ma badań pokazujących sensowność jakichkolwiek „diet przeciwgrzybiczych”. Wydaje się, że najlepiej poprzestać po prostu na zróżnicowanej, zdrowej diecie, z dużą zawartością błonnika, co pomóc może utrzymać równowagę flory jelitowej.

 Literatura:

1. Pappas PG (2010). Opportunistic fungi: a view to the future. The American journal of the medical sciences, 340 (3), 253-7 PMID: 20823702
2. Lacour M, Zunder T, Huber R, Sander A, Daschner F, & Frank U (2002). The pathogenetic significance of intestinal Candida colonization–a systematic review from an interdisciplinary and environmental medical point of view. International journal of hygiene and environmental health, 205 (4), 257-68 PMID: 12068745
3. Schulze J, & Sonnenborn U (2009). Yeasts in the gut: from commensals to infectious agents. Deutsches Arzteblatt international, 106 (51-52), 837-42 PMID: 20062581
4. Dismukes WE, Wade JS, Lee JY, Dockery BK, & Hain JD (1990). A randomized, double-blind trial of nystatin therapy for the candidiasis hypersensitivity syndrome. The New England journal of medicine, 323 (25), 1717-23 PMID: 2247104
5. Middleton, S., Coley, A., & Hunter, J. (1992). The role of faecal Candida albicans in the pathogenesis of food-intolerant irritable bowel syndrome. Postgraduate Medical Journal, 68 (800), 453-454 DOI: 10.1136/pgmj.68.800.453
6. Oraz Doctor Fungus jak zwykle.