Sporothrychilina z piwa leczy raka, impotencję i depresję in vitro

Do napisania tej notki skłoniło mnie znalezienie jednego z moich starych wpisów na pewnym forum dyskusyjnym. Wpis jak wpis, forum jak forum, zauważyłam tylko, że w ostatnim czasie troszkę zmieniło się pisanie i opowiadanie o dobroczynnym działaniu rozmaitych substancji naturalnych, ekstraktów z czosnku, intraktów z mangostanu, soku z jabłek, i tym podobnych. Mam wrażenie, że jeszcze parę lat temu dominowało raczej podejście w stylu: jedna baba drugiej babie, trzeci dziad czwartemu dziadowi powiedział, że panie, jak se pan potrzesz cieciorką kolano, to będziesz pan zaraz o dziesięć lat zdrowszy. Ponieważ i bab i dziadów było sporo, a internet wszystko zniesie, informacje o cudownym działaniu kurkuminy czy czegoś tam innego szerzyły się lotem błyskawicy. I nagle wszyscy opowiadali sobie, że jak zje się jakieś cudowne himalajskie ziółko, obowiązkowo przetrawione przez jaka, to natychmiast wyleczy się z raka, cholery, dżumy i katarku. (Stron internetowych reklamujących i sprzedających owe cuda jest milionpieńcet, nie ma potrzeby ich reklamować.)

Kiedy naukowcy wzięli się jednak za sprawdzanie, cóż w tych cudownych wywarach może siedzieć takiego, że leczy wszystko, okazywało się, że, hmmm, siedzi niewiele. Bardzo ładnie pokazane zostało to na przykładzie wspaniałych właściwości owocu Noni. Panowie Potterat i Hamburger [1] zanalizowali dane na temat tegoż owocu, i wyszło im, co następuje. Że owszem, coraz więcej badań prowadzi się nad zastosowaniem Noni u ludzi, jako leku. Ale że większość danych pochodzi z badań in vitro, a brakuje zupełnie niemal prób klinicznych. A jeśli już robiono badania na zwierzętach, to zostały one przeprowadzone bez zachowania obowiązujących obecnie reguł. Że nawet naukowe dane prezentowane są głównie albo w doniesieniach zjazdowych albo w czasopisamach nierecenzowanych, nie można więc tak naprawdę przyzwoicie się  do nich odnieść. Że brakuje wystandaryzowanych metod uzyskiwania soku czy czegoś tam, dzięki czemu Noni ma różny skład chemiczny w różnych krajach. I które z tego tak naprawdę działa? Trudno powiedzieć, skoro w dodatku sok Noni mieszany bywa z innymi owocowymi sokami. Owszem, autorzy zauważają, że Noni jest bezpieczny (choć doniesienia o hepatotoksyczności, i nie tylko, pojawiły się tu i ówdzie) i że w Europie dozwolona jest jego sprzedaż jako produktu żywnościowego. Ale potwierdzają, że istnieje ogromny rozdźwięk między milionem entuzjastycznych opinii o Noni na stronach internetowych, a niemal całkowitym brakiem przekonujących badań że, istotnie, u ludzi fajnie jest to coś stosować, bo robi im to dobrze. I nie skreślając produktu całkowicie – mówią po prostu, że wiele, wiele dalszych badań jest niezbędnych, i że warto być ostrożnym.

To jest właśnie przykład jednej ze znanych od dawna sytuacji, kiedy to słychać i tu i ówdzie, i gdzieś tam jeszcze, że substancje naturalne są kul, bo są naturalne (leki dopuszczone do obiegu to oczywiście sama chemia i zuo), więc jedzmy je i od razu będziemy zdrowi. Nie wiadomo jednak, w którym kościele to wszystko dzwoni, można więc z głosami takimi nie polemizować nawet – wystarczy pytanko o dowody naukowe – tylko ewentualnie machać ręką (jeśli hipotetyczne cudowne lekarstwo nie jest przynajmniej szkodzące) i przechodzić do porządku dziennego.

Ostatnio jednak, jak pisałam na początku i teraz wygrzebuję się wreszcie z dygresji, ludzie…, no owszem, nadal dzielą się wiadomościami o niesprawdzonych i cudacznych cudownych odkryciach. Ale informują się także polecając badania naukowe. Cytują prace, cytują abstrakty – jednym słowem, przestali się przynajmniej w części podniecać legendami miejskimi, a zaczęli dokładać do pieca na wyższym poziomie. Zaglądam więc na takie fora, a tam nie ma już, że jedna baba drugiej babie. Jest raczej, że: w czasopiśmie takim a takim naukowcy pokazują, że jakaś super-ekstra sporothrychilina z piwa hamuje namnażanie wirusa opryszczki, hurra, więc wcinajmy tę sporothrychilinę (pijąc dużo piwa), a wirus takoż pójdzie sobie won.

I w sumie to należałoby powiedzieć, że to postęp. Że dobrze, że ludzie zaglądają i czytają artykuły naukowe, że interesują się, że na nich polegają. Problem w tym, że często nie wiedzą, jak takie prace czytać. I interpretować. Nie rozumieją, jak dani naukowcy otrzymali dane wyniki i co te wyniki oznaczają. Nie widzą, że często są to badania wstępne, początkowe, nie mające – na razie – żadnego przełożenia na to, co może działać w organizmie człowieka.

Załóżmy, że mamy tę sporothrychilinę i parę(dziesiąt) innych, interesujących związków chemicznych. Chemicy wyizolowali nam je z chmielu (albo i z czego innego), zajęło im to bardzo dużo czasu, trzy doktoraty zostały zrobione na temat: izolacja pochodnych o szkielecie sporothrychilinananu z gąbek, chmielu i nagonasiennych gatunków takich to a śmakich, kosztowały te badania dużo pieniędzy, aż wreszcie, po żmudnych bojach, udało się znaleźć i zidentyfikować chemicznie bardzo obiecujący biologicznie związek/związki. (Pomijamy w tym momencie metody oceny wartości biologicznej ekstraktu z chmielu oraz publikacji, które na ten temat powstały, bo to, co napisane jest poniżej, odnosi się  i do tego pierwszego, wstępnego etapu.)

Mamy więc tę sporothrychilinę i jej pochodne i chcemy sprawdzić, czy nie mają one przypadkiem działania przeciwwirusowego (wiemy bowiem, że podobne im związki taką aktywność wykazywały). Ponieważ są to badania skriningowe, stosujemy metody proste i tanie, co nie znaczy, że złe. Bierzemy jakiś model wirusowy, wirus opryszczki jest bardzo dobrym pomysłem, bo jest bezpieczny, istnieją komórki, na których daje piękny efekt cytopatyczny (czyli to, po czym można rozpoznać, że wirus zakaził komórkę), a także wiele labów na nim pracuje, można więc porównać wyniki. Zakażamy więc komórki wirusem, polewamy sporothrychiliną i patrzymy, co z tego wyniknęło. Powiedzmy, że związek zahamował nam zakażenie, obliczamy dawkę IC50 (czyli to stężenie substancji, które hamuje wirusy w 50%) i juppi, mamy działanie przeciwwirusowe [2]. Przy okazji oceniamy także, czy nasza sporothrychilina nie działa toksycznie na komórki (bo mogłoby się okazać, że aktywność „przeciwwirusowa” oznacza tak naprawdę zabicie komórek na śmierć), odczytujemy CC50 (stężenie substancji, które działa cytotoksycznie w 50%) i obliczamy tzw. indeks selektywności (SI). Który mówi nam o tym, że stężenie, które kopie wirusy, nie kopie komórek przy okazji, a dokładniej nawet – ile razy minimalna dawka cytotoksyczna substancji wyższa jest od minimalnej dawki hamującej wirusy.

Publikujemy taką pracę? Oczywiście, dlaczego nie? Wprawdzie cytotoksyczność ocenialiśmy na oko, a to że komórka uśmiecha się do nas szczerbatymi mitochondriami niekoniecznie musi znaczyć, że czuje się dobrze, ale uznane testy zastosowaliśmy? Tak. Zbadaliśmy porządnie? Statystycznie policzyliśmy? Owszem. No to publikujemy. To samo dotyczyło naszych pierwotnych ekstraktów. Wynika stąd, że mamy już dwie piękne prace, może w czasopismach z marnym IF, ale zawsze recenzowanych. Oraz chętnie czytanych przez dziennikarzy, którzy z beztroską radością ogłoszą: sporothrychilina działa przeciwwirusowo!

Powiedzmy, że nawet chcieliśmy być porządniejsi i tę cytotoksyczność określiliśmy jeszcze innymi testami, niż tylko ten „na oko”. Powiedzmy, że i działanie hamujące wirusa też [3], ale co dalej, ósma klaso?

Dostaliśmy wynik następujący – indeks selektywności wynosi około 30 [3]. Co to znaczy? Ano, że ten indeks jest nieduży. Uważa się, że leki przeciwwirusowe powinny mieć SI w granicach 100 – 1000 (są i takie, które mają większy). W związku z tym co – związek nie działa przeciwirusowowo? Ależ działa. Tylko słabo. Możemy to opublikować? Tak. Takich właśnie prac jest mnóstwo. I poleca się je znajomym – słuchaj, słuchaj, sporothrychilina działa przeciwwirusowo. Tyle, że ta aktywność jest na tyle niewielka, że nie ma żadnego przełożenia na to, czy sporothrychilina będzie kiedykolwiek lekiem.

Dodać tu także warto, że często prace, nawet na tak wstępnym etapie, zawierają przedziwne rzeczy. A to zakresy stężeń, które ludzie stosowali są dobrane tak dziwnie, że kontrola (czyli lek o udokumentowanej wartości, np. acyklowir dla wirusa opryszczki) ma podobny indeks selektywności, jak związki badane. Albo w ogóle niczego nie porównano z żadną kontrolą.  Albo autorzy nie piszą nawet, jakież to zakresy stężeń stosowali, w związku z tym za cholerę nie można się połapać, jak im to wszystko wyszło. Wielu z nich nie raczy także sprawdzić mutagenności testowanego związku, a można to zrobić jeszcze na wczesnym etapie. I tak dalej. Prac takich jest sporo. I trzeba umieć je czytać także pod tym kątem.

Załóżmy jednak, że wszystko zrobiono dobrze, porządnie (jak na ten etap, oczywiście), wyszedł nam wynik, że sporothrychilina działa przeciwwirusowo in vitro i cieszymy się, bo mamy publikację (a nawet dwie, jeśli doliczymy te same badania wykonane na ekstrakcie z chmielu).

tl?

Piszę o tym w ten przydługi sposób, bo prawdą jest, że ogromnie dużo badań nad potencjalnym zastosowaniem leczniczym związków pochodzenia naturalnego wygląda z grubsza tak, o czym pisali zresztą Potterat i Hamburger. W bardzo wielu wypadkach nie ma mowy o jakimś nawet postulowanym mechanizmie działania. I wszystko to zazwyczaj oznacza li i jedynie, że sporothrychilina jest aktywna in vitro wobec jednego wirusa, w takich to a takich testach i w takim to a takim zakresie. Absolutnie nie świadczy o tym, że sporothrychilina działa leczniczo. (Jak ogłaszano kiedyś, przy okazji podobnych badań: This work has not been tested in patients, and patients are not encouraged to add curcumin or piperine supplements to their diet at this time.)I potrzeba multum innych badań, żeby ewentualnie mogła stać się lekiem.

A o tych dalszych badaniach, to już w skrócie. Powiedzmy, że przystępujemy do nich. Potrzebne są nam zwierzęta, żeby sprawdzić, czy związek działa nam także in vivo. Chcemy na przykład wiedzieć, czy potencjalny lek nie alergizuje ustroju, nie jest teratogenem, czy się od niego przypadkiem nie ślepnie, czy nie uszkadza nerek oraz wątroby oraz jak wygląda farmakodynamika i co w ogóle dzieje się z nim w ustroju zwierzęcia [4]. Badania te są bardzo żmudne, wymagają pieniędzy, odpowiedniego dobrania grup zwierząt doświadczalnych i kontrolnych, dobrej statystyki – a to wszystko zajmuje również dużo czasu. Jednocześnie, na każdym z tych etapów także możemy popełnić publikację. Tym razem pokazując, że sporothrychilina nie działa in vitro wyłącznie, ale także in vivo. Nadal nie oznacza to oczywiście, że coś konkretnego z tego wyniknie. Może się okazać, że sporothrychilina aktywna jest wspaniale wobec  herpeswirusów, którymi zakaziliśmy myszy. Podanie związku znacząco zmniejsza śmiertelność zwierzaków, ale przy okazji zmienia również morfologię jąder, zmniejsza ich wagę oraz upośledza spermatogenezę [5]. Wówczas naukowcy (pewnie ci płci męskiej szczególnie) przyjmują postawę piłkarzy szykujących się do obrony wolnego i zastanawiają się – na cholerę nam ten związek, czy my doprawdy chcemy otrzymać taki lek? (Oczywiście, nie ma leków bez skutków ubocznych. Istnieją również preparaty i teratogenne, i upośledzające różne funkcje, i te toksyczne. Bardzo toksyczne są na przykład leki przeciwnowotworowe, w ich przypadku zresztą założony odgórnie indeks selektywności jest znacznie niższy, niż w przypadku chociażby preparatów przeciwwirusowych. Ale najogólniej rzecz biorąc chcemy, żeby nowe leki były tak bezpieczne, jak to tylko możliwe.)

Jeśli jednak wszystko wygląda nieźle, to po opublikowaniu paru prac na temat aktywności sporothrychiliny in vivo, przychodzi wreszcie czas na (ewentualne) badania kliniczne. Tu znowu zaczynają się kolejne, bardzo strome schody. Badamy potencjalny lek w kilku fazach, badamy na małych i na dużych grupach, badamy w czarnej populacji mężczyzn w Nowym Jorku i badamy działanie w populacji kobiet w Hanoi. Badamy nie tylko działanie przeciwwirusowe, ale także jak lek jest tolerowany przez pacjentów, czy nie powoduje alergii i uszkodzenia różnych narządów. Sprawdzamy, jak wygląda wchłanianie, dystrubucja, wydalanie oraz mnóstwo innych fajerwerków farmakokinetyki. Lata ciężkiej pracy i mnóstwo kasy. A z punktu propagowania odkryć naukowych w społeczeństwie – możemy znowu opublikować parę artykułów na ten temat. I faktem jest, że brzmieć one będą dużo poważniej (a nawet superpoważnie – wreszcie mamy prawdziwy lek!), niż te opisujące jakieś tam niewielkie działanie czegoś tam in vitro.

tl znowu?

Już kończę. Nie było moim celem postponowanie badań, także wstępnych, nad potencjalnym działaniem leczniczym związków pochodzenia naturalnego. Takie badania są niezbędne, bez nich nie będzie przecież tych bardziej zaawansowanych etapów. Ponadto, przyroda jest w istocie ogromnym, przeogromnym źródłem potencjalnych leków. Zawdzięczamy jej wiele [6] i wiele jeszcze prawdopodobnie będziemy zawdzięczać [7]. Warto jednak nauczyć się interpretować literaturę naukową w tej dziedzinie. Zauważyć, że naukowcy, nie popełniając błędu w sztuce (bo to, co opisują, ma oparcie w porządnych danych naukowych), publikują często badania wstępne, początkowe, badania, z których nic może nie wyniknąć (i w większości wypadków nie wynika). Po prostu należy nie podniecać się przedwcześnie, a do tego wszystkiego podchodzić ostrożnie i z dużą dawką zdrowego rozsądku. Natomiast njusy, które zamieszczają gazety popularne, dzielić dodatkowo przez dwa [8]. Albo i przez dwadzieścia.

1. Potterat, O., & Hamburger, M. (2007). Morinda citrifolia (Noni) Fruit – Phytochemistry, Pharmacology, Safety
Planta Medica, 73 (3), 191-199 DOI: 10.1055/s-2007-967115
2. Ma L-Y et al. Uncinoside A and B, two new antiviral chromone glycosides from Selaginella uncinata. Chem Pharm Bull 2003; 51: 1264-1267
3. Saddi M et al. Antiherpevirus activity of Artemisia arborescens essential oil and inhibition of lateral diffusion in Vero cells. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2007; 6:10
4. McGuigan C et al. Preclinical development of bicyclic nucleoside analogues as potent and selective inhibitors of varicella zoster virus. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 1316-1330
5. Neyts J et al. In vivo antiherpesvirus activity of N-7-substituted acyclic nucleoside analog 2-amino-7-[(1,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl]purine. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 56-60
6. Newman, D., Cragg, G., & Snader, K. (2003). Natural Products as Sources of New Drugs over the Period 1981−2002 Journal of Natural Products, 66 (7), 1022-1037 DOI: 10.1021/np030096l
7. Aggarwal, B., Kunnumakkara, A., Harikumar, K., Tharakan, S., Sung, B., & Anand, P. (2008). Potential of Spice-Derived Phytochemicals for Cancer Prevention Planta Medica, 74 (13), 1560-1569 DOI: 10.1055/s-2008-1074578
8. http://www.bazian.com/pdfs/HowToReadANewsStory_vers03_26Nov08.pdf