Super-bug czy może humbug?

Znowu się fajnie porobiło. Po raz kolejny doszło do tego, że – jak mawiała moja ciocia, myśląc, jaką kartę rzucić na stół – „co tu zrobić, czym tu ludzi straszyć…?”. Grypa poszła się kochać, inne pandemie robią coś innego, mamy więc nową sensację, pod tytułem „coś tam, coś tam, groźne bakterie, albo cholera wie co, zawładną światem”. Z naciskiem na „cholera wie co”, gdyż albowiem na przykład artykulik na polskim portalu w niczym pod względem wdzięku nie ustępuje niektórym pisanym w języku lengłydż. Enzym to inaczej bakteria, w dodatku przyczepiany do tejże, bakteria, której-imienia-nie-wolno-wymawiać, interesujące zastosowanie wielkich liter tudzież pisanie o odporności miast oporności – wszystko to bardzo uradowało moje serce. Wiem, czepiam się.

Faktem jest, że oporność bakterii na antybiotyki narasta. Różnych bakterii na różne antybiotyki. Różnie. Ale z grubsza można powiedzieć, że wyścig się toczy. Ludzie w fartuchach, opłacani oczywiście przez bigfarmę i kombinujący jak koń pod górkę celem osiągnięcia władzy nad światem oraz zrobienia wielkiej kasy wyłącznie, próbują ciągle wymyślać nowe związki brr-chemiczne, które mordować będą drobnoustroje. Z drugiej strony, drobnoustrojom rosną rogi, tj. wykształcają mechanizmy obronne wobec niszczącej je chemii, ponadto bardzo lubią dzielić się z braciszkami i siostrzyczkami tym, co tam im urosło. Używają przy tym czegoś, co nazywa się plazmidami – niezbyt dużymi, często kolistymi cząsteczkami DNA, niezależnymi od chromosomu bakteryjnego – które kodują na przykład geny oporności na antybiotyki (i które tak słodko bakterie przekazują sobie nawzajem w trakcie dzikiego, wyuzdanego bakteryjnego seksu).

O takich bardzo opornych bakteriach, opornych na wiele stosowanych antybiotyków, mówi się już od lat. Od lat straszy metycylinooporny gronkowiec złocisty (MRSA), jak również jego pobratymcy, czyli inne gronkowce (MRCNS – methicilin-resistant coagulase-negative staphylococi). Jeszcze gorzej, że straszy również gronkowiec oporny na wankomycynę, oraz enterokoki oporne na ten antybiotyk. A zawsze pamiętać należy, że wszystko nie jest takie proste. Że to, iż MRSA jest MR nie oznacza bynajmniej, że akurat metycylina jest wobec niego bez szans. Nie, zakłada się, że bez szans są w tym wypadku wszystkie antybiotyki β-laktamowe. Nie inaczej jest na ogół z innymi typami oporności – bardzo często jest tak, że drobnoustrój posiadający jakiś fajny mechanizm oporności na coś, jest też – szlag by go trafił – oporny na inne rzeczy. Mnóstwo zależy od mechanizmów tejże oporności, miejsca ich kodowania, a i od tego, z jaką bakterią mamy do czynienia.

Spory problem istnieje w tej chwili (choć też nie od dziś) z opornością bakterii Gram-ujemnych. Raz, że o Gram-dodatnich (wyżej wymieniane gronkowce czy enterokoki) mówi się od jakiegoś czasu i laboratoria nastawione są na poszukiwanie kolejnych związków wobec nich aktywnych. O drobnoustrojach Gram-ujemnych jakoś nieco się zapomniało (przyjęto, iż nie należy spodziewać się jakiegoś nowego rewelacyjnego leku przeciw nim w ciągu najbliższych 10 – 20 lat), choć wydaje się, że nawet oporność narasta u nich szybciej, niż u tych Gram-dodatnich.

A bakterie Gram-ujemne z antybiotykami radzą sobie świetnie. Mechanizmów oporności mają do wypęku, nie sposób skupić się na wszystkich, będzie więc tylko o niektórych. Za to tych, które właśnie pojawiły się na portalach, ku nieopisanej radości mikrobiologów.

Jednym z absolutnie najważniejszych mechanizmów oporności pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae (czyli tych, o których mowa w cytowanych artykułach. Wesołe towarzystwo reprezentują tu godnie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., i inne) jest wytwarzanie enzymów inaktywujących antybiotyki β-laktamowe, czyli tzw. β-laktamaz. No bo w końcu β-laktamy to skuteczne leki (w ogóle zalicza się do nich penicyliny, cefalosporyny różnych generacji, karbapenemy i monobaktamy), nic więc dziwnego, że bakterie ich nie lubią. Enzymy te mogą być różne, znowu więc zawęzimy i skupimy się na najważniejszych.

ESBL ( tzw. β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym) to kodowane plazmidowo enzymy zdolne do hydrolizy penicylin, cefalosporyn (z wyjątkiem cefamycyn) oraz aztreonamu (czyli monobaktamu). Hamowane są natomiast przez inhibitory β-laktamaz, jak np. kwas klawulanowy. Stąd częste terapeutyczne stosowanie antybiotyków typu „dwa w jednym”: β-laktam + inhibitor (przykład – popularny Augmentin). Dawniej szczepy E. coli czy innej Klebsiella z tym typem oporności spotykano tylko w szpitalach, obecnie jednak często notuje się je i w zakażeniach pozaszpitalnych. Leczenie takich infekcji jest już mocno ograniczone, a jeszcze weselej robi się, kiedy te same bakterie posiadają inne enzymy. Ot, jak chociażby cefalosporynazy AmpC. Te enzymy dla odmiany hydrolizują penicyliny, cefalosporyny (z wyjątkiem IV generacji) i aztreonam, ponadto nie są podatne na działanie inhibitorów β-laktamaz, szczególnie kwasu klawulanowego. Bardzo więc przyjemnie jest, kiedy milutkie bakterie posiadają to wszystko do kupy.

Ale zostały nam karbapenemy, jako te, które się ESBLom ani AmpC nie kłaniały. I cóż z tego jednak, skoro także od lat mówi się o zagrożeniu, jakie stanowić mogą oporne na te leki pałeczki Gram-ujemne. Dawniej zjawisko oporności na karbapenemy związane było z występowaniem wysokoopornych szczepów ESBL- lub AmpC-dodatnich, które dodatkowo broniły się przed antybiotykiem dzięki zmniejszonej przepuszczalności osłon komórkowych. I to im wystarczało.

Pojawiły się też szczepy bakteryjne wytwarzające karbapenemazy – znajdujące się na plazmidach β-laktamazy hydrolizujące karbapenemy właśnie. Należą do nich enzymy typu MBL (metalo-β-laktamazy klasy B) występujące przede wszystkim u pałeczek niefermentujących (Pseudomonas spp.), ale i u Enterobacteriaceae ich obecność staje się coraz bardziej powszechna i niepokojąca. Takie pałeczki oporne są na penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i połączenia  β-laktamów z inhibitorami i uważa się je za jedne z niebezpieczniejszych patogenów bakteryjnych w ogóle.

Na MBLach się jednak możliwości pałeczek nie kończą. Bo jeszcze większe zaniepokojenie wywołały swego czasu (po 1996 roku, kiedy to je odkryto) inne karbapenemazy, tzw. KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemases). Wytwarzane oczywiście przez K. pneumoniae, ale i przez inne bakterie z tej samej rodziny. Drobnoustroje produkujące KPC oporne są na wszystkie karbapenemy, czyli antybiotyki uważane do niedawna za leki „ostatniej szansy” w terapii zakażeń spowodowanych przez pałeczki Gram-ujemne. Ponadto, bakterie te oporne są na wszystkie inne β-laktamy, a ponieważ dodatkowo inhibitory β-laktamaz krzywdy specjalnej KPC nie czynią, to uważa się, że KPC stanowią jeden z najniebezpieczniejszych mechanizmów bakteryjnej oporności na leki.

Dlaczego? Bo oczywiście mało wówczas zostaje skutecznych antybiotyków (szczepy K. pneumoniae KPC+ wrażliwe są zaledwie na kolistynę, tygecyklinę i gentamycynę). Bo bakterie KPC+ są oporne mnóstwo innych leków. Bo wytwarzają także często ESBLe. Bo szerzą się łatwo (szczepy hiperepidemiczne), a zakażeniom towarzyszy wysoka śmiertelność. Bo trudno je usunąć z organizmu, są szczególnie niebezpieczne dla dzieci i osób starszych, a ich identyfikacja w laboratorium wiąże się z problemami.

Nic dziwnego, że tak to się potoczyło (a typów karbapenemaz jeszcze parę zostało). Ludzie zapewniają drobnoustrojom nacisk selekcyjny w postaci hojnego zapisywania i stosowania antybiotyków w lecznictwie oraz w rolnictwie, a bakterie wyrabiają w sobie na nie oporność. Evolution, Morpheus, evolution. Nic dziwnego, że pojawiły się karbapenemazy, skoro były ESBLe. W końcu trzeba było bakterie nimi prychające czymś uspokoić. Pod ręką były doskonałe karbapenemy, więc wuala. Tyle, że po niedługim czasie bakterie pokazały ludziom środkowy palec, mówiąc że to już na nie nie działa.

I nic dziwnego, że pojawiły się i te nowe, sensacyjne karbapenemazy NDM-1 (New Delhi metallo-β-laktamase 1) – wytwarzające je Enterobacteriaceae są wysoce oporne na niemal wszystkie stosowane wobec nich antybiotyki. Bo dlaczego nie? O tym typie oporności pisano zresztą już w zeszłym roku. Obecną reakcję prasy spowodowało zapewne to, że bakterie z tymi enzymami nie rosną tylko gdzieś na tajemniczych grządkach w dzikich krajach, ale mogą być znajdowane w Europie. Plus, kwestia sezonu ogórkowego i braku innych fajnych epidemii.

Panikowanie portali jest oczywiście idiotyzmem, zwłaszcza takie – bez sensu, bez ładu i składu, z błędami i nieścisłościami. Powoduje ono tylko następującą reakcję – a bo to znowu koncerny farmaceutyczne chcą na nas zarobić. Zamiast – a może zróbmy coś z głupim, czyli tym niepotrzebnym, stosowaniem antybiotyków, masowym i indywidualnym.

Czy to znaczy, że skoro głupie straszenie czytelników jest głupie, to nie ma się czego obawiać? Ależ skąd. Bardzo jest się czego obawiać. Opisano nowy typ oporności, niezwykle niebezpieczny, bo łatwo się szerzy, plazmid jest podatny na zmiany, zakażenia notuje się nie tylko w szpitalach, a liczba skutecznych leków wobec pałeczek Gram-ujemnych znowu się zmniejszyła. Nie spadła na razie do zera, wbrew bowiem panikarskim doniesieniom, pałeczki te nadal wrażliwe są na kolistynę i tygecyklinę (patrz publikacja). Co nie zmienia faktu, że postępowanie terapeutyczne w konkretnych przypadkach będzie ogromnie trudne. No i należy oczekiwać, że w całkiem niedługim czasie naukowcy odkryją kolejny mechanizm oporności, i kolejny, i kolejny, i kolejny…

I finalnie wszyscy i tak skończymy w drapieżnych i nienasyconych bakteryjnych paszczękach.

Literatura:

1. Kumarasamy, K., Toleman, M., Walsh, T., Bagaria, J., Butt, F., Balakrishnan, R., Chaudhary, U., Doumith, M., Giske, C., & Irfan, S. (2010). Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study The Lancet Infectious Diseases DOI: 10.1016/S1473-3099(10)70143-2
2. http://www.polmikro.edu.pl/polmicro/docs/paleczki_enterobacteriaceae_1.pdf
3. http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/KPCwytyczne20-09.pdf